Amrinona y Milrinona son potentes inhibidores de la enzima fosfodiesterasa III, con estructura derivada de la bipiridina, dotados de efectos inotrópicos positivos y vasodilatadores. Son útiles en el tratamiento de la disfunción ventricular después de cirugía cardiaca o en situaciones de claudicación ventricular derecha con hipertensión pulmonar.

Los fármacos inhiben selectiva y competitivamente la isoenzima intracelular fosfodiesterasa III a nivel cardiovascular, incrementando los niveles intracelulares del segundo mensajero, AMPc. El aumento de la concentración intracelular de AMPc confiere a estos fármacos varias propiedades: aumento de la fuerza contráctil del miocardio (inotropía positiva), vasodilatación arteriovenosa y estimulación del grado de relajación miocárdico (lusitropía positiva)(3). Ambos fármacos mejoran el rendimiento hemodinámico de los pacientes sometidos a cirugía cardiaca incrementando significativamente el índice cardiaco y disminuyendo las resistencias vasculares sistémica y pulmonar, sin modificar el consumo miocárdico de oxígeno.

Otros efectos mediados por AMPc son: cronotropía y dromotropía positivas (por estimulación de la conducción auriculoventricular); relajación del músculo liso de vías respiratorias; disfunción plaquetaria (12). También se han sugerido acciones inmunomoduladoras; así, en un estudio randomizado publicado recientemente (24), la administración perioperatoria de bajas dosis de milrinona en adultos sometidos a circulación extracorpórea induce una mejoría de la perfusión esplácnica y disminuye la endotoxemia y posterior respuesta de fase aguda presentes a menudo en el postoperatorio cardiaco.

Milrinona y amrinona difieren farmacocinéticamente en su grado de unión a proteínas plasmáticas y en su metabolismo. El grado de unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 25-35% para amrinona y del 70% para milrinona. Amrinona se metaboliza a nivel hepático por glucuronoconjugación y acetilación, siendo excretada mayoritariamente por vía renal, un 10-40% en forma inalterada. La velocidad de acetilación hepática está determinada genéticamente, existiendo pacientes acetiladores lentos y acetiladores rápidos. Por ello, la semivida de eliminación de amrinona varía dentro de un rango de 2-8 horas dependiendo del fenotipo acetilador de los pacientes así como de la edad y situación clínica. La metabolización parcial de amrinona por conjugación es un factor a tener en cuenta en el área de neonatología, debido a la inmadurez de los sistemas conjugativos en este tipo de pacientes; así, en un estudio realizado por Lawless et al (9) se observó una semivida de eliminación media de 22,2 h en neonatos vs. 6,8 h en lactantes.

Milrinona se metaboliza escasamente mediante oxidación y glucuronoconjugación hepáticas (16) y se excreta en un 80-85% en forma inalterada por vía renal, con una semivida de eliminación de 1-3 horas.

En un estudio de Ramamoorthy et al en población pediátrica (21), se observa un mayor aclaramiento renal en lactantes y niños respecto a población adulta.

Amrinona y milrinona son fármacos bastante bien tolerados en infusiones de corta duración. El perfil toxicológico de ambos fármacos es bastante similar. Su principal reacción adversa es la trombocitopenia, que suele ser leve o moderada a dosis terapéuticas y no requiere en general la cesación del tratamiento; se recomienda simplemente realizar recuentos frecuentes de plaquetas durante el tratamiento. La disminución del recuento de plaquetas suele manifestarse a partir de las 24h del inicio del tratamiento y no se ha establecido una clara correlación entre las dosis de ambos fármacos y la aparición de trombocitopenia. En un estudio llevado a cabo por Ross et al (19) en población pediátrica, la incidencia de trombocitopenia en pacientes tratados con amrinona se asoció significativamente con mayores niveles plasmáticos de N-acetilamrinona, metabolito acetilado de amrinona. Los autores sugieren que los pacientes acetiladores rápidos presentan mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia con el uso de amrinona.

El aumento de la concentración de AMPc intracelular capacita a los inhibidores de la fosfodiesterasa para aumentar el automatismo cardiaco y estimular la conducción a través del nodo auriculoventricular. Por tanto, ambos fármacos son potencialmente arritmogénicos. Sin embargo, no se han observado disritmias clínicamente significativas en población pediátrica con ninguno de los dos fármacos.

Sólo se dispone de un ensayo clínico que compare directamente la eficacia clínica de amrinona y milrinona. Se trata de un estudio multicéntrico, randomizado y ciego en población adulta (n=44), que demuestra que ambos inhibidores de la fosfodiesterasa poseen características hemodinámicas similares (13). Ambos fármacos aumentan rápida y significativamente el índice cardiaco y disminuyen las resistencias vasculares sistémica y pulmonar. Sólo difieren en sus efectos sobre la presión sanguínea: amrinona incrementa ligera pero significativamente la presión arterial media mientras que milrinona no modifica este parámetro.

En el área pediátrica, no se ha documentado ningún estudio comparativo, si bien los datos disponibles sugieren que ambos fármacos poseen perfiles de eficacia hemodinámica y tolerancia similares.

Tanto amrinona como milrinona producen clínica y estadísticamente mejoras significativas en los índices hemodinámicos de neonatos (22,23), lactantes (9,23) y niños (9,14), incluyendo el gasto cardiaco y la resistencia vascular, sin incrementos significativos del consumo de oxígeno por el miocardio.

DOSIS USUALES EN LACTANTES:

- Amrinona: dosis inicial de 4 mg/kg IV directa + perfusión continua de 10 mcg/kg/min en 24h.

- Milrinona: dosis inicial de 50 mcg/kg IV directa+ perfusión continua de 0.5 mcg/kg/min en 24h.

• Ambos fármacos parecen tener el mismo efecto hemodinámico y efectos adversos superponibles.
• El coste del tratamiento con milrinona es inferior al de amrinona.
• Se dispone de datos muy recientes (18) de la estabilidad y compatibilidad de milrinona con otros fármacos y soluciones para administración IV.
• Ambos fármacos aparecen como contraindicados en pediatría en España (tampoco están autorizados por la FDA).
• El Servicio de Farmacia recomienda en todo caso la utilización de milrinona en población pediátrica y siempre bajo uso compasivo.

BIBLIOGRAFIA

1-Alousi AA, Helstosky A, Montenaro MJ et al. Intravenous and oral cardiotonic activity of WIN 47203, a potent amrinone analogue in dogs. Fed Proc 1981; 40:663.

2-Colucci WS, Wright RF, Braunwald E. New positive inotropic agents in the treatment of congestive heart failure. Tne New England Journal of Medicine 1986; 314:349-357.

3-Honerjäger P. Pharmacology of bipyridine phosphodiesterase III inhibitors. American Heart Journal 1991; 121:1939-44.

4-Anderson JL, Baim DS, Fein SA, Goldstein RA, Lejemtel TH, Likoff MJ. Efficacy and safety of sustained (48 hr) intravenous infusions of milrinone in patients with severe congestive heart failure; a multicenter study. J Am Coll Cardiol 1987; 9:711-22.

5-Weber KT, Gill SK, Janicki JS, Maskin CS, Jain MC. Newer positive inotropic agents in the treatment of chronic heart failure. Drugs 1987; 33:503-19.

6-Monrad ES, Baim DS, Smith HS, Lanoue A, Braunwald E, Grossman W. Effects of milrinone on coronary hemodynamics and myocardial energetics in patients with congestive heart failure. Circulation 1985; 71:972-979.

7-Naccarelli GV, Gray EL, Dougherty AH, Hanna JE, Goldstein RA. Amrinone: Acute electrophysiologic and hemodynamic effects in patients with congestive heart failure. The American Journal of Cardiology 1984; 54:600-604.

8-Goldstein RA, Geraci SA, Gray EL, Rinkenberger RL, Dougherty AH, Naccarelli GV. Electrophysiologic effects of milrinone in patients with congestive heart failure. The American Journal of Cardiology 1986; 57:624-628.

9-Lawless S, Burckart G, Diven W, Thompson A, Siewers R. Amrinone in neonates and infants after cardiac surgery. Critical Care Medicine 1989; 17:751-54.

10-DrugdexÒ Editorial Staff. DrugdexÒ Information System. Micromedex Inc. Denver Colorado. (Vol.98;1998). Drug Evaluation Monograph of "Amrinone".

11-DrugdexÒ Editorial Staff. DrugdexÒ Information System. Micromedex Inc. Denver Colorado. (Vol.98;1998). Drug Evaluation Monograph of "Milrinone".

12-Roevens P, De Chaffoy de Courcelles D. Cyclic AMP-phosphodiesterase IIIA1 inhibitors decrease cytosolic Ca²⁺concentration and increase the Ca²⁺ content of intracellular storage sites in human platelets. Biochem Pharmacol 1993; 45:2279-82.

13-Rathmell JP et al. A multicenter, randomized, blind comparison of amrinone with milrinone after elective cardiac surgery. Anesth Analg 1998; 86:683-90.

14-Barton P, Garcia J, Kouatli A et al. Hemodynamic effects of IV milrinone lactate in pediatric patients with septic shock: a prospective, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 1996; 109:1302-1312.

15-Ward A, Brogden RN, Heel RC et al. Amrinone- a preliminary review of it pharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1983; 26:468-502.

16-Young RA, Ward A. Milrinone: a preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs 1988; 36:158-192.

17-Kullberg MP, Freeman GB, Biddlecome C, Alousi AA, Edelson J. Amrinone metabolism. Clin Pharmacol Ther 1981; 29:394-401.

18-Akkerman SR, Zhang H, Mullins RE, Yaughn K. Stability of milrinone lactate in the presence of 29 critical care drugs and 4 IV solutions. American Journal of Health-System Pharmacists 1999; 56:63-68.

19-Ross MP, Allen-webb EM, Pappas JB, Mc Gough EC. Amrinone-associated thrombocytopenia: pharmacokinetic analysis.

20-Lynn AM, Sorensen GK, Williams GD et al. Hemodynamic effects of amrinone and colloid administration in children following cardiac surgery. J Cardiothorac Anesth 1993; 7:560-5.

21-Ramamoorthy C, Anderson GD, Williams GD, Lynn AM. Pharmacokinetics and side effects of milrinone in infants and children after open heart surgery. Anesth Analg 1998; 86:283-9.

22- Wessel DL, Triedman JK, Wernovsky G et al. Pulmonary and systemic hemodynamic effects of amrinone in neonates following cardiopulmonary bypass. Circulation 1989; 80(Suppl II):II-488.

23-Chang AC, Atz AM, Wernovsky G et al. Milrinone: systemic and pulmonary hemodynamic effects in neonates after cardiac surgery. Critical Care Medicine 1995; 23:1907-1915.